CVXL-0069

Antagoniste des récepteurs A2A/A1 pour le traitement des symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson
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CVXL-0069 est un candidat médicament antagoniste mixte des récepteurs à l’adénosine A2A/A1. Le produit a démontré son efficacité à augmenter la durée d’action et l’efficacité de la levodopa dans un modèle préclinique reconnu de maladie de Parkinson. Son double mécanisme d’action ciblant à la fois les récepteurs à l’adénosine A2A et A1 permet d’adresser à la fois les symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie. Cela constituerait un progrès majeur dans la vie des patients.

L’adénosine est un neuromédiateur impliqué dans une multitude d’activités cérébrales. Il agit par l’intermédiaire de quatre récepteurs de la même famille, A1, A2A, A2B et A3. L’inhibition spécifique des récepteurs A2A et A1 devraient améliorer plusieurs symptômes de la maladie de Parkinson. L’inhibition des récepteurs A2A entre en synergie avec la stimulation des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum, et améliore ainsi les symptômes moteurs. De manière parallèle, l’inhibition des récepteurs A1 entre en synergie avec la stimulation des récepteurs dopaminergiques D1 et améliore également les symptômes moteurs. De plus, un effet pro-cognitif des antagonistes des récepteurs A1 a été démontré chez l’animal. Par ailleurs, les antagonistes non-sélectifs des récepteurs à l’adénosine, incluant A2A et A1, tels que la caféine, sont bien connus pour augmenter l’éveil : ainsi, un antagonisme spécifique par CVXL-0069 devrait permettre de lutter contre les somnolences dont souffrent les patients atteints de la maladie de Parkinson. Enfin, l’inhibition des récepteurs A2A et A1 ont le potentiel d’augmenter la libération de la dopamine par la substance noire et ainsi améliorer les symptômes moteurs de la maladie sans apport médicamenteux de levodopa chez les patients en début de maladie.

Graphique Pipeline CVXL-0069 FR

CVXL-0069 est en développement préclinique.

1. Mori, A. Mode of action of adenosine A2A receptor antagonists as symptomatic treatment for Parkinson’s disease. Int. Rev. Neurobiol. 119, 87–116 (2014).
2. Salmi, P., Chergui, K. & Fredholm, B. B. Adenosine-dopamine interactions revealed in knockout mice. J. Mol. Neurosci. 26, 239–44 (2005).
3. Mango, D. et al. Adenosine A1 receptor stimulation reduces D1 receptor-mediated GABAergic transmission from striato-nigral terminals and attenuates l-DOPA-induced dyskinesia in dopamine-denervated mice. Exp. Neurol. 261, 733–43 (2014).
4. Maemoto, T. et al. Pharmacological characterization of FR194921, a new potent, selective, and orally active antagonist for central adenosine A1 receptors. J. Pharmacol. Sci. 96, 42–52 (2004).
5. Huang, Z.-L., Zhang, Z. & Qu, W.-M. Roles of adenosine and its receptors in sleep-wake regulation. Int. Rev. Neurobiol. 119, 349–71 (2014).
6. Borycz, J. et al. Differential glutamate-dependent and glutamate-independent adenosine A1 receptor-mediated modulation of dopamine release in different striatal compartments. J. Neurochem. 101, 355–63 (2007).
7. Jankovic, J. & Poewe, W. Therapies in Parkinson’s disease. Curr. Opin. Neurol. 25, 433–47 (2012).
8. http://www.pdf.org/en/parkinson_statistics

LA MALADIE DE PARKINSON

 

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative chronique évolutive qui touche 1 à 2% de la population avant 65 ans et 3% de la population au-delà..

La maladie de Parkinson est causée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Ceci aboutit à une diminution du tonus dopaminergique essentiel au mouvement.

Les premiers signes cliniques caractéristiques sont la bradykinésie, la rigidité et le tremblement de repos. En progressant, la maladie cause une perte de coordination motrice et l’apparition de symptômes non-moteurs tels qu’un déclin du système nerveux autonome, un déclin cognitif et la démence.

Les traitements actuels sont des thérapies symptomatiques basées sur la signalisation par la dopamine, notamment la lévodopa et les agonistes dopaminergiques. Cependant, le traitement prolongé par ces médicaments mène progressivement vers l’apparition de fluctuations motrices, avec une perte rapide d’efficacité entre deux doses. De plus, les agonistes dopaminergiques peuvent entraîner des effets indésirables et notamment des troubles du comportement.

Les médicaments dits “non-dopaminergiques” comme le CVXL-0069 représentent donc une alternative prometteuse pour éviter les effets indésirables liés aux agonistes dopaminergiques.

Enfin, bien que 80% des patients souffrent de complications non motrices après 20 ans de progression de la maladie, il n’existe actuellement pas de traitement adressant ce problème.